атеротромботических осложнений что это
АТЕРОТРОМБОЗ – ВЕДУЩАЯ ПРИЧИНА ВОЗНИКНОВЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
АТЕРОТРОМБОЗ – ВЕДУЩАЯ ПРИЧИНА ВОЗНИКНОВЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ .
Большинство людей имеют представление о последствиях сердечного приступа и инсульта. Многие знают, что такое заболевание периферических сосудов нижних конечностей и к каким тяжелым последствиям оно может привести. Но при этом очень мало людей осознают, что между этими заболеваниями имеется много общего: в их основе лежит атеротромбоз.
Что такое атеротромбоз?
Атеротромбоз – это прогрессирующее заболевание, которое начинается с атеросклероза. При атеросклерозе образуются отложения жира, соединительной ткани и минералов, которые вызывают нарастающее утолщение стенок артерий среднего и крупного калибра. Сужение сосудов само по себе может быть причиной симптомов. Однако к наиболее катастрофичным последствиям приводит разрыв атеросклеротических бляшек, который сопровождается активацией тромбоцитов и образованием сгустка крови (тромба). Если сосуд сердца частично или полностью блокируется тромбом, то может развиться сердечный приступ. При поражении сосудов головного мозга развивается инсульт . Нарушение кровотока в сосудах ног сопровождается болью, а в наиболее тяжелых случаях вынуждает проводить операцию на сосудах или ампутацию ноги. Во всех этих ситуациях речь идет об атеротромбозе.
Проблема заключается в том, что если у человека развивается атеротромбоз , то он поражает не один орган. Например, заболевание периферических артерий у большинства больных протекает бессимптомно, но одновременно в 6 раз повышает риск смерти от сердечного приступа или инсульта. У больных, перенесших сердечный приступ, повышается риск инсульта и повторного инфаркта миокарда . После инсульта также отмечается увеличение риска развития сердечного приступа и повторного инсульта.
У кого развивается атеротромбоз?
Атеротромбоз является причиной более 28% случаев смерти в мире. Частота его постоянно увеличивается, в пользу чего свидетельствует резкий рост заболеваемости инфарктом и инсультом.
Ежегодно в мире регистрируют более 32 млн случаев атеротромботических осложнений (таких как сердечный приступ или инсульт). Атеротромбоз вызывает значительное уменьшение ожидаемой продолжительности жизни – примерно на 8-12 лет у людей старше 60 лет.
Атеротромбоз развивается на протяжении многих лет: признаки могут быть выявлены даже в подростковом возрасте. Скорость его прогрессирования зависит от наследственности и наличия ряда факторов риска, которые можно изменить..
Наличие нескольких факторов риска еще в большей степени повышает вероятность развития атеротромбоза. Например, при наличии у больного гипертонии, диабета и поражений сосудов нижних конечностей риск инсульта возрастает в десятки раз.
Снижение риска – необходимо действовать!
К счастью, борьба с факторами риска дает реальный результат. Помимо изменения образа жизни могут быть использованы лекарства, снижающие холестерин, артериальное давление и предупреждающие склеивание тромбоцитов друг с другом. Установлено, что антитромбоцитарные препараты снижают вероятность закупорки сосудов. Научные исследования показали, что агрессивная борьба с факторами риска у людей, относящихся к группе высокого риска, позволяет снизить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 5 лет на 50%
Из интервью Белоусова Юрия Борисовича – Члена-корреспондента РАМН, заведующего кафедрой клинической фармакологии РГМУ, Председателя Национального Общества по Атеротромбозу.
К какому специалисту нужно обращаться, чтобы выявить у себя атеротромбоз или предрасположенность к нему?
— Естественно, в первую очередь нужно обращаться к терапевту. Врач-терапевт должен внимательно относиться к предрасположенности пациента к развитию атеротромбоза. Если у больного наблюдается повышенное давление, его следует нормализовать с помощью медикаментозных средств, которых сейчас довольно много. Если человек испытывает при ходьбе боль в мышцах ног, ему необходимо отправиться к сосудистому хирургу, поскольку тот может предложить соответствующее обследование.
Если имеют место тяжелые головные боли, головокружения, если больной уже перенес нарушение мозгового кровообращения, конечно же, необходим осмотр у невролога. Врач должен установить, есть ли атеросклеротическое поражение сосудов мозга.
Какие обследования должен пройти пациент, чтобы в случае необходимости ему подобрали оптимальную и эффективную схему лечения?
— Иногда эти обследования элементарно просты: чтобы установить поражение сосудов ног, например, достаточно измерить давление на нижних конечностях и на руках. Существует такой индекс отношения давления на ноге и руке, с помощью которого на ранней стадии можно определить поражение сосудистой стенки. С помощью специального прибора измеряется давление на плече и на лодыжке. Прибор этот небольшой и занимает очень мало места. Изменение индекса говорит о проблемах с сосудами. Процедура занимает всего 5-10 минут. Чем шире будет внедряться этот способ обследования в практическую деятельность врачей, тем быстрее мы будем диагностировать поражение сосудов нижних конечностей, сердца и головного мозга. А чем скорее поставлен диагноз, тем раньше и эффективнее можно помочь больному. В некоторых случаях, конечно, требуется более тщательное и сложное обследование.
Антитромботическая терапия при ИБС
Атеротромбоз — тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки, является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза. Тромботические осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт ми
Атеротромбоз — тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки, является основным патогенетическим механизмом ее роста и причиной развития осложнений атеросклероза. Тромботические осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран [1]. В России ситуация выглядит особенно неблагоприятной: на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится большинство случаев смерти — 55,4%, при этом атеротромбоз является причиной смертности в 30% случаев [2].
Антитромботическая терапия признана основой патогенетического лечения как острых, так и хронических форм ИБС. Основными направлениями антитромботической терапии являются: ингибирование функции тромбоцитов, воздействие на систему гемокоагуляции, восстановление проходимости сосуда при его тромботической окклюзии (тромболизис). В этом обзоре будут рассматриваться вопросы антитромботической терапии у больных острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ, а также при вторичной профилактике ИБС.
Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q)
Ацетилсалициловая кислота (АСК) назначается всем больным с подозрением на острый коронарный синдром (ОКС) при отсутствии противопоказаний [3, 4]. Антитромботический эффект АСК (аспирин кардио, кардиаск, тромбо асс) связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации, а также мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Эффективность АСК у больных нестабильной стенокардией была установлена для широкого диапазона доз — от 75 до 1300 мг/сут [5–8]. При объединенном анализе результатов 12 исследований, включивших более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией, было показано, что прием АСК сопровождается снижением риска развития сосудистых событий на 46% [9]. Кроме того, отмечено, что у больных нестабильной стенокардией АСК не только снижает частоту развития ИМ и смертность, но также уменьшает тяжесть клинических проявлений острой коронарной недостаточности [10]. Учитывая необходимость быстрого достижения антитромботического эффекта препарата у больных ОКС, рекомендовано использование нагрузочной дозы АСК 160–300 мг, с последующим приемом по 75–100 мг/сут [11].
Больные ОКС представляют собой группу высокого риска развития сосудистых осложнений. Известно, что, несмотря на проводимую антитромботическую терапию, 10–15% больных ОКС умирают или переносят крупноочаговый ИМ [4, 12]. Примерно 20% больным, перенесшим ОКС, в течение года требуется повторная госпитализация. Применение коронароангиоскопии у больных, переживших ОКС, позволило выявить признаки внутрикоронарного тромбоза спустя месяц после периода нестабильности [13]. Повышенное содержание маркеров тромбинообразования отмечено у большинства больных ОКС, причем длительность этого повышения сохраняется на протяжении, по меньшей мере, 6 мес [14]. Безусловно, блокируя только один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2, АСК не может решить все проблемы антитромботической терапии. В настоящее время установлено, что назначение антитромботических препаратов различного механизма действия способно усилить традиционную терапию АСК у больных ОКС.
Клопидогрель и тиклопидин — два известных на сегодняшний день представителя группы тиенопиридинов, механизм действия которых связан с ингибированием АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Клопидогрель и тиклопидин относятся к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью происходит в печени. Тиклопидин в настоящее время практически не используется у больных ОКС, главным образом в связи с отсроченным антитромботическим эффектом [15]. Клопидогрель, в отличие от тиклопидина, при назначении в нагрузочной дозе 300 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрель выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [16]. Клопидогрель является препаратом выбора у больных ОКС в случае непереносимости АСК [3, 11].
Идея возможного аддитивного эффекта комбинации двух антиагрегантов различного механизма действия (клопидогреля и АСК) получила свое подтверждение в исследовании СURE, в которое было включено 12 562 больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, а длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес [17]. Клопидогрель применялся однократно в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут в дополнении к 75–325 мг АСК. При комбинации клопидогреля с АСК, в сравнении с монотерапией АСК, снижение риска развития ИМ, инсульта, сосудистой смерти составило 20%. Преимущества комбинированной терапии отмечались как в первые 30 дней после рандомизации, так и на протяжении 12 мес наблюдения. Снижение риска развития сосудистых осложнений при комбинации клопидогреля с АСК наблюдалось во всех подгруппах и не зависело от сопутствующего назначения гепарина или ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.
Отдельный анализ больных, подвергнутых чрескожному вмешательству на коронарных артериях (PCI-CURE), также подтвердил преимущество комбинированной терапии перед АСК [17]. В этой части исследования все больные в течение 4 нед получали клопидогрель, а затем возвращались к терапии в соответствии с рандомизацией. У продолжавших принимать клопидогрель с АСК риск развития ИМ, сосудистой смерти и потребности в проведении срочной коронарной баллонной ангиопластики (КБА) был на 30% ниже за 30 дней наблюдения и на 25% ниже за 12 мес, в сравнении с принимавшими только АСК. Подобные доказательства пользы от длительного совместного применения клопидогреля и АСК у больных ИБС, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, были получены и в исследовании CREDO [19]. В недавно завершившемся исследовании ARMYDA-2, в которое было включено 255 больных ИБС (25% с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ), было отмечено преимущество использования нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг, чем 300 мг перед проведением чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Риск смерти, ИМ и потребности в экстренной реваскуляризации за 30 дней наблюдения составил 4% у пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг перед проведением КБА, в сравнении с 12% среди принимавших 300 мг.
В исследовании СURE серьезные геморрагические осложнения в группе комбинированной терапии встречались чаще: однако статистической разницы по числу угрожающих жизни кровотечений отмечено не было. Прием более высоких доз АСК не приводил к повышению эффективности лечения. Ретроспективный анализ результатов исследования установил зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой АСК при его комбинации с клопидогрелем [18]. Риск больших кровотечений был почти в 2 раза выше при приеме АСК > 200 мг/сут, чем при 1000 пациентов) рандомизированных исследований по применению ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, включивших 31 402 больных ОКС без планируемой ранней процедуры вмешательства на коронарных артериях [28]. Установлено, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к стандартной антитромботической терапии приводит к дополнительному 9% снижению риска ИМ и смерти за 30 дней наблюдения, при этом разброс значений по исследованиям составлял от 2 до 16%. Подсчитано, что достигнутая 1% абсолютная разница в снижении риска ИМ и смерти на терапии ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, в сравнении с контролем, сопровождается увеличением числа больших кровотечений на 1%. На основании этих данных, Европейским обществом кардиологов был сделан вывод о том, что соотношение пользы и риска применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов у больных ОКС без планируемой процедуры ранней реваскуляризации остается неясным [11]. И напротив, их назначение в дополнение к другим антитромботическим препаратам при чрескожном вмешательстве на коронарных артериях, позволяет снизить риск тромботических осложнений, связанных с процедурой реваскуляризации. В настоящее время не получено доказательств пользы от применения пероральных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [29].
При запланированной КБА внутривенное введение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов проводят до, во время и после инвазивного вмешательства. Продолжительность введения отличается у различных ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, что связано с фармакокинетическими особенностями каждого препарата.
Наиболее частыми осложнениями применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются кровотечения и тромбоцитопения. Для снижения риска геморрагических осложнений при проведении КБА на фоне ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов рекомендуется снижать дозу вводимого гепарина (до 70 ЕД/кг и менее) и стремиться поддерживать активированное время свертывания крови на уровне 200 с [4, 12]. При совместном назначении с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов предпочтительнее использовать низкомолекулярные гепарины вместо нефракционированного [3]. Тромбоцитопения возникает редко, и прекращение инфузии ингибиторов IIb/IIIa рецепторов обычно приводит к нормализации содержания тромбоцитов. Реже при использовании абциксимаба может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.
Учитывая активацию системы свертывания крови при ОКС, приводящую к повышенному тромбинообразованию, представляется патогенетически оправданным применение препаратов, инактивирующих тромбин.
Гепарин является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления своего антикоагулянтного действия ему необходим кофактор — антитромбин III. Проведенные в начале 1990-х гг. исследования подтвердили эффективность стандартного, нефракционированного гепарина (НФГ) в снижении риска развития ИМ, рефрактерной стенокардии и сосудистой смерти у больных нестабильной стенокардией [30, 31]. Дальнейшие исследования показали, что большего эффекта по снижению риска сосудистых событий у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ можно достигнуть при сочетании гепарина с АСК, чем при назначении каждого из препаратов в отдельности. По данным метаанализа, проведенного в 1996 г. и включившего шесть исследований, снижение риска ИМ и смерти составило 33% при комбинации гепарина с АСК в сравнении с монотерапией АСК [32]. При этом следует подчеркнуть, что эффективность НФГ при ОКС показана лишь для внутривенного способа введения препарата.
К сожалению, у НФГ имеется ряд существенных недостатков, затрудняющих его применение в клинической практике. Самый главный из них — вариабельность антикоагулянтного и антитромбинового эффектов, что обусловлено высокой степенью связывания НФГ с белками плазмы. Биодоступность препарата при подкожном способе введения еще ниже, чем при внутривенном. При проведении терапии НФГ следует избегать назначения фиксированных доз препарата, а подбирать ее в соответствии с массой тела больного, под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Болюсно 60–70 ЕД/кг, но не более 5000 ЕД, затем инфузия с начальной скоростью 12–15 ЕД/кг в час, максимум 1000 ЕД [3, 27]. Терапевтический эффект препарата считается достигнутым при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза от существующей в лаборатории нормы. Дополнительная трудность заключается также и в том, что тест определения АЧТВ не стандартизован. Имеются различия в чувствительности определения АЧТВ среди реактивов, выпускаемых разными производителями. В настоящее время рекомендуется калибровать диапазон терапевтических значений АЧТВ для каждого используемого реактива. Определение АЧТВ осуществляют каждые 6 ч при подборе дозы НФГ и 1 раз в сут при достигнутом значении АЧТВ в двух последовательных анализах. Кроме того, при проведении инфузии гепарина следует контролировать содержание гемоглобина/гематокрита и тромбоцитов.
Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. ГНМВ в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно без уменьшения эффекта в сравнении с внутривенным введением. ГНМВ обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. ГНМВ, в отличие от НФГ, обладают преимущественно анти-Ха-фактор-активностью. ГНМВ менее чувствительны к 4-му тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений.
При ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ изучались три ГНМВ: эноксапарин, дальтепарин, надропарин. Дальтепарин и надропарин по эффективности не уступали внутривенному введению НФГ [33, 34]. Применение эноксапарина выявило определенные клинические преимущества перед НФГ: риск смерти, ИМ и потребность в реваскуляризации достоверно снизились приблизительно на 20%, и этот эффект сохранялся на протяжении 8, 14, 43 дней и 1 года наблюдения [35]. Эти данные дали основание утверждать, что назначение именно эноксапарина предпочтительнее НФГ у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ [27]. Тем не менее в настоящее время сложно говорить о преимуществах того или иного ГНМВ, так как эти препараты не сравнивались напрямую, а между проведенными сравнительными исследованиями с НФГ отмечались существенные различия (по группам больных, дизайну, продолжительности терапии НФГ и т. д.). Недостаточно ясным представляется вопрос о сроках и длительности назначения НФГ и ГНМВ. Учитывая результаты проведенных исследований, наибольшего эффекта от лечения гепаринами следует ожидать при их назначении на ранних сроках заболевания. Есть данные о пользе более длительного назначения ГНМВ у пациентов высокого риска (у больных сахарным диабетом, ИМ в анамнезе, сердечной недостаточностью, лиц > 70 лет, с исходно повышенным уровнем тропонинов крови). В «долгосрочном» исследовании FRISC 2 продолжительность лечения дальтепарином составляла до 3 мес [36]. При терапии дальтепарином в сравнении с плацебо достоверное снижение смерти и ИМ наблюдалось на 30-й день, но эта разница исчезала к 3-му мес. Комбинированный показатель (смерть + ИМ + потребность в реваскуляризации) достоверно снизился к 3-му мес, однако этот положительный эффект был достигнут только у пациентов, получавших консервативное лечение или с исходно повышенным содержанием тропонинов крови.
Таким образом, имеются убедительные данные об эффективности гепаринов, назначаемых в «остром» периоде ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, при этом отмечены определенные преимущества ГНМВ перед НФГ [3]. Четких доказательств пользы от долговременной терапии ГНМВ у больных, перенесших ОКС, в настоящее время нет. Тем не менее у ряда пациентов высокого риска (с рецидивирующей стенокардией, повышенным содержанием тропонинов, у которых инвазивное вмешательство на коронарных артериях по каким-либо причинам откладывается) продление срока терапии ГНМВ может привести к дополнительному успеху. При этом следует учитывать стоимость препаратов и то, что они выпускаются только в инъекционной форме.
Тромболитические препараты не применяются при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Данные крупных исследований и метаанализов не выявили преимуществ проведения тромболиза у больных нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, напротив, назначение тромболитических препаратов было связано с увеличением риска смерти и ИМ [37].
Вторичная профилактика ИБС
АСК на сегодняшний день является препаратом, чья клиническая эффективность при вторичной профилактике подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями и метаанализами. В 2002 г. были опубликованы результаты очередного крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований, из которых 195 были контролируемыми и включали более чем 135 000 пациентов высокого риска, а в остальных сравнивалась эффективность лечения различными антиагрегантами у 77 000 больных [9]. Было показано, что назначение антитромбоцитарных препаратов снижает суммарный риск развития сосудистых событий приблизительно на одну четверть, нефатального ИМ — на одну треть, нефатального инсульта — на одну четверть, сосудистой смерти — на одну шестую. При этом снижение абсолютного риска сосудистых осложнений на терапии антиагрегантами в течение 2 лет у лиц, перенесших ИМ, составило: 36 на 1000 пациентов; среди больных с острым ИМ, получавших лечение в течение 1 мес,— 38 на 1000; у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и лечившихся на протяжении двух лет, — 36 на 1000; у лиц с острым инсультом, получавших лечение в течение 3 нед, — 9 на 1000; среди пациентов со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией, лечившихся в течение 2 лет, — 22 на 1000 [9].
Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз от 30–50 до 1500 мг/сут [15]. Антитромботические эффекты различных доз АСК изучались как в прямых сравнительных исследованиях, так и в метаанализах. Было показано, что назначение низких доз АСК (75–150 мг/сут) для длительной терапии не менее эффективно, чем средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут) [9]. Исследований с применением очень низких доз АСК (менее 75 мг/сут) к настоящему времени проведено мало, поэтому вопрос о клинической эффективности дозы препарата
П. С. Лагута, кандидат медицинских наук
Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК МЗСР РФ, Москва
Профилактика атеротромботических осложнений ИБС
Стенограмма лекции
Общая продолжительность: 12:37
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
— Следующее сообщение – «Профилактика атеротромботических осложнений ИБС». Доктор медицинских наук Ежов Марат Владиславович.
Марат Владиславович Ежов, доктор медицинских наук:
— Спасибо, Оксана Михайловна. Уважаемые коллеги! Я продолжу тему, затронутую Олегом Петровичем. Это характеристика и поиск нестабильных атеросклеротических бляшек.
Действительно, 25 лет назад Семур Глагов описал феномен, согласно которому атеросклеротическая бляшка долгое время растет, а просвет сосуда сохраняется. Так называемый феномен положительного ремоделирования за счет расширения внешней эластической мембраны. Только по достижении бляшкой 40% от площади поперечного сечения сосуда начинается сужение этого просвета.
Основные задачи, которые стоят перед нами, связаны с тем, что мы не знаем, когда произойдет острый коронарный синдром вследствие надрыва и тромбоза бляшки. В связи с этим мы должны выявлять их, а также предикторов, которые способствуют развитию нестабильной ситуации. Последующая профилактика атеротромботических осложнений.
Какая же атерома дает острый коронарный синдром? Перед вами ангиограмма и внутрисосудистое ультразвуковое изображение больного: мужчина среднего возраста со стертой клинической симптоматикой и безболевой ишемией миокарда при высокой переносимости физической нагрузки. Вы видите, что в передней нисходящей артерии гемодинамически значимый бифуркационный стеноз.
Это массивная атерома, но самое главное при оценке ее структуры с помощью функции «виртуальной гистологии». Красный цвет, который характеризует некротические массы, говорит, что порядка 30% в данном срезе занимает именно зона некроза, зона нестабильности. Также есть глыбы кальция. Фиброзный компонент, положительный для бляшки, стабилизирующий, не покрывает часть ее. Соответственно, данная атерома характеризуется как фиброатерома с тонкой капсулой.
По нашим данным, у 22-х больных и визуализации 29-ти коронарных артерий оценено 54 пораженных участка. Каждая четвертая атерома имеет признаки нестабильности. В отношении качественного состава вы видите отличия их по сравнению со стабильным фенотипом. Нестабильные атеромы имеют большее содержание некротических масс (37% по отношению к 24%), кальциноза и меньшее количество фиброзного компонента.
Самое главное – вот как выглядит в жизни феномен Глагова: между положительным ремоделированием коронарной артерии и наличием некротического ядра существует положительная корреляция. Таким образом, нестабильная бляшка растет, как правило, снаружи от просвета сосуда.
Как наши данные согласуются с мировым опытом? Уместно напомнить результаты исследования COURAGE, когда больные, которые все расценивались как кандидаты для ангиопластики за счет наличия гемодинамически значимого стеноза и признаков ишемии или типичной стенокардии, рандомизировались в группу стентирования или консервативной терапии.
По истечении пяти лет наблюдений в группе консервативной терапии только каждому третьему больному было проведено эндоваскулярное лечение, связанное с дестабилизацией состояния или неэффективностью консервативной терапии.
Что такое оптимальная терапия на сегодняшний день? Она зиждется на агрессивном снижении холестерина (липопротеидов низкой плотности) с помощью статинов, о чем подробно уже сегодня говорилось, а также на антиагрегантах. Практически большая часть наших больных на протяжении своей жизни сталкиваются с необходимостью применения клопидогрела.
Что мы знаем об этом препарате? Он уже более 10 лет применяется в клинической практике. Еще в начале XXI века была доказана его эффективность в клинических исследованиях, в первую очередь, у больных с острым коронарным синдромом и с операциями ангиопластики и стентирования, когда он в комбинации с аспирином показывал свою эффективность в отношении снижения риска тромботических осложнений. Этот препарат прочно удерживает одно из первых мест в мире по продажам.
Что важно? В конце прошлого года появился в online-версии консенсус американских экспертов по совместному применению тиенопиридинов и ингибиторов протонной помпы. Он пока еще не опубликован, поэтому я хотел бы осветить основные его положения.
Хорошо известный факт: клопидогрел уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с аспирином или плацебо. Двойная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелем по сравнению с терапией аспирином снижает частоту ССО у больных ИБС и риск тромбоза стента, но не рекомендуется после ишемического инсульта из-за увеличения риска кровотечений.
Клопидогрел, аспирин и их комбинация ассоциируются с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений. Хорошо известны факторы риска данного вида осложнений терапии антиагрегантами – это повторные кровотечения в анамнезе, пожилой возраст, терапия антикоагулянтами, стероидами и НПВП, а также инфицирование Helicobacter.
Ингибиторы протонной помпы и антагонисты рецепторов гистамина второго типа снижают риск ЖКК, причем первые в большей степени. Оба класса не рекомендуются для рутинного применения больным с низким риском кровотечений. Ингибиторы протонной помпы рекомендуются больным, которые принимают антиагреганты и имеют повышенный риск кровотечений.
Клиническое решение наше относительно совместного применения ИПП и тиенопиридинов должно приниматься с учетом риска развития не только сердечнососудистых осложнений, но и желудочно-кишечных кровотечений.
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования с оценкой функций тромбоцитов свидетельствуют об ослаблении эффектов клопидогреля на фоне такого ИПП, как омепразол. Однако не ясно, имеет ли это взаимодействие какое-то клиническое последствие. Не все клинические исследования это подтверждают.
Вы знаете, что сейчас можно проводить фармакогенетическое тестирование, тест на агрегацию тромбоцитов при совместном применении ИПП и тиенопиридинов. Но значение этих тестов пока еще однозначно не установлено. Тем не менее, они могут применяться в случаях, если мы видим «слабый ответ» на клопидогрел или явную резистентность к нему.
Антагонисты рецепторов гистамина могут быть альтернативой ИПП у больных с невысоким риском ЖКК, и в случаях, когда ИПП не требуются для коррекции рефрактерной ГЭРБ. Из-за антагонистов рецепторов гистамина циметидин может конкурентно подавлять цитохром 2С19, поэтому другие препараты этой группы предпочтительны.
Я хотел бы коротко остановиться на одном исследовании: международном исследовании COGENT, которое было посвящено как раз оценке взаимодействия между клопидогрелем и омепразолом. Большое количество больных было включено, которым была показана двойная антиагрегантная терапия после острого коронарного синдрома или коронарного стентирования.
Вы видите, что кривые выживаемости не отличались по частоте сердечнососудистых осложнений в группах, которые получали или не получали омепразол на фоне клопидогреля. Зато омепразол значимо снижал (примерно на 45%) частоту желудочно-кишечных осложнений.
Исследование COGENT – это единственное рандомизированное исследование по взаимодействию ИПП и клопидогрела. Но оно было непродолжительным. Широкие доверительные интервалы не исключают риска ССО на 50% при применении омепразола у данной категории больных.
В нашем учреждении было выполнено оригинальное исследование по изучению применения генерического клопидогреля (препарат ЗИЛТ) у больных ИБС в сочетании с язвенной болезнью. Мы включили 60 больных, которые в анамнезе имели в подавляющем большинстве операции реваскуляризации миокарда, инфаркт миокарда. Это категория очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Сопутствующий язвенный анамнез у них был на протяжении от 5 до 27 лет. Что интересно: обострение заболевания на протяжении последнего года отмечалось у каждого третьего пациента. В этой связи в протоколе исследования было заложено обязательное проведение изначально гастроскопии. У трех пациентов на этапе скрининга были выявлены асимптомные эрозии ЖКТ.
После отмены аспирина назначали ЗИЛТ с оценкой агрегации тромбоцитов через 5 дней и 8 недель. Видите, что все больные получали симвастатин в рамках данного исследования, а также стандартную терапию (бета-блокаторы – 80%, нитраты – 40%, антагонисты кальция – 30%). Это серьезные больные, которым требовалась серьезная антиангинальная терапия.
Вот основные результаты исследования. На фоне терапии ЗИЛТом мы достигали значимого эффекта. Нижняя строчка этой таблицы: при максимальной дозе индуктора отмечено достоверное снижение агрегации тромбоцитов (практически угнетение в два раза) как через пять дней терапии, так и через два месяца.
Конкретные графики по конкретной больной. На крайнем правом вы видите, что при максимальной дозе индуктора исходно высокая агрегация тромбоцитов. Она снижается практически до нуля уже через 5 дней после применения препарата ЗИЛТ.
Истинная лабораторная резистентность в рамках нашего исследования была выявлена только у 8% больных. У одного больного было небольшое кровотечение, которое было связано не с основным заболеванием, а с немым полипом толстого кишечника. Обострения язвенной болезни на протяжении всего исследования не было, несмотря на то, что больнее не принимали какую-либо противоязвенную терапию.
Если мы будем говорить об ИПП, то при двойной антиагрегантной терапии лучше отдавать предпочтение пантопразолу или нольпазе в связи с тем, что у него наименьшее сродство к ферментной системе цитохрома 450. Эта громоздкая таблица говорит только о том, что нет необходимости менять дозу нольпазы при одновременном приеме других лекарственных средств.
Два слова о новых антиагрегантах. Все исследования (это отмечено в упомянутом консенсусе) говорят – да, они мощнее клопидогреля, но риск больших кровотечений при их применении достоверно возрастает. Будущее покажет, можем ли мы подвергать больных большему риску.
В заключение я хотел бы подчеркнуть, что для снижения риска тромботических осложнений у наших больных препаратом выбора является клопидогрел. У пациентов с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений на фоне антиагрегантной терапии возможно или необходимо применение ИПП. Вероятно, из препаратов этой группы следует не отдавать предпочтение омепразолу ввиду его возможного взаимодействия с клопидогрелем. В особых случаях целесообразно проводить генетическое тестирование, оценку функций тромбоцитов и применять не ИПП, а антагонист рецепторов гистамина.