болезнь хопкинса что это
Болезнь Стивена Хокинга: факты, прогнозы, симптомы
Летом 2014 года в сети стремительно распространилась странная акция: на видео люди обливались холодной водой из ведра и передавали эстафету троим друзьям.
Человек, получивший вызов, должен был облиться холодной водой и пожертвовать 10 долларов в благотворительные организации. Можно было не обливаться, но тогда сумма пожертвования составила бы 100 долларов.
Целью Ice Bucket Challenge было повысить осведомленность общества о боковом амиотрофическом склерозе и собрать средства для исследований этой болезни.
Как болезнь воспринимается сегодня, через несколько лет после акции, и стало ли о ней известно больше?
Челлендж принес двойную пользу. Во-первых, многие люди узнали о существовании болезни и о том, насколько она серьезна. Например, если раньше число просмотров страницы в английской Википедии, посвященной боковому амиотрофическому склерозу, немного превышало 150 тысяч в месяц, то в августе 2014 года оно составило 2,89 миллиона. С 1 июня по 13 августа 2014 года в социальной сети Facebook было опубликовано 1,2 миллиона видеороликов, на которых люди обливаются холодной водой и говорят о боковом амиотрофическом склерозе. К акции подключились знаменитости. Холодной водой обливались телеведущие в эфире. Конечно, благодаря этому общество узнало о болезни.
Второй, еще более важный, эффект — стало намного больше пожертвований. Например, американская ассоциация ALS в 2014 году получила 131 миллионов долларов, существенная часть этой суммы была направлена на изучение бокового амиотрофического склероза. Флешмоб оказался настолько успешным, что впоследствии его повторяли ежегодно, последний раз в 2018 году.
Современные научные исследования, связанные с поиском новых лекарств, требуют очень долгой (обычно не меньше десяти лет) сложной работы и колоссальных затрат. Это сфера, где всегда не хватает денег. Бывают сложности с поиском инвесторов: желающих вкладывать большие суммы в разработку препаратов без гарантии прибыли сложно найти.
По условиям Ice Bucket Challenge, человек должен пожертвовать 10 долларов (около 600 рублей). Сумма небольшая, но когда добровольцев очень много, они могут помочь исследователям. Критики обвиняют участников флешмоба в нарциссизме и в том, что те стараются не для науки, а ради лайков. Важно ли это, когда есть масштабный результат?
Что это за болезнь
Термин «амиотрофический» состоит из трех латинских слов. «А» означает отсутствие чего-либо, «мио» — мышца, «трофос» — питание. То есть болезнь, при которой нарушается питание мышц. Этот склероз не имеет ничего общего с тем «склерозом», из-за которого бывает забывчивость, и о котором часто шутят в быту. В боковом амиотрофическом склерозе нет ничего смешного, эта болезнь приводит к инвалидности и смерти.
При БАС гибнут нервные клетки, отвечающие за движения (мотонейроны), в коре головного мозга и в спинном мозге. Мышцы становятся все слабее, постепенно развивается паралич, они «усыхают». Это происходит из-за того, что нервные волокна, помимо всего прочего, выполняют трофическую функцию, влияют на обмен веществ в мышечной ткани.
По некоторым данным, после того как установлен диагноз, пациенты в среднем живут три года. Одному из шести-семи больных удается прожить пять лет, каждому двадцатому — 10 лет. Но бывают и исключения. Самый яркий пример — ученый Стивен Хокинг. Он прожил с болезнью больше 50 лет, хотя «на старте» врачи давали ему два с половиной года.
Кто болеет БАС
Выделяют две формы бокового амиотрофического склероза: спорадическую и наследственную. Причины спорадической неизвестны, и она встречается в 90–95% случаев. Более редкая наследственная форма возникает из-за «неправильных» генов, которые человек получает от родителей. Как именно эти гены запускают болезнь, пока загадка.
Граница между двумя формами болезни не так однозначна: все мутатные гены, которые приводят к наследственному боковому амиотрофическому склерозу, обнаружены и при спорадическом. Если человек болен спорадической формой БАС, у его ближайших родственников повышен риск (впрочем, он по-прежнему невелик: шансы заболеть в течение жизни составляют 1 к 50).
Опасные симптомы
Проявления бокового амиотрофического склероза развиваются постепенно.
Возникают спазмы, подергивания в мышцах рук, языка. Речь становится невнятной, затрудняется глотание. Больному человеку сложно удерживать голову — она постоянно наклонена, — сохранять нормальную осанку.
Чаще всего болезнь изначально поражает руки или ноги, затем распространяется на другие части тела. Мышцы все больше ослабевают, все труднее становится жевать, глотать, дышать.
Как лечить БАС
Боковой амиотрофический склероз не только нельзя обратить вспять, нельзя избавить пациента от симптомов (по крайней мере, на данном этапе развития медицины эффективных способов не найдено). Но пациентам можно помочь.
Первый препарат был одобрен еще в 1995 году, он называется Рилузол (Рилутек). Известно, что в нервной системе некоторых людей c БАС, повышен уровень глутамата. Это вещество является медиатором — оно участвует в передаче сигналов в нервной системе. Рилузол снижает уровень глутамата, это помогает замедлить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациента — в среднем на три месяца. В 2018 году появилась форма препарата в виде суспензии — Tiglutik. Она удобна для больных, которым сложно принимать таблетки.
В 2011 году был одобрен препарат Nuedexta. Его применяют для лечения псевдобульбарного синдрома, который проявляется в виде нарушения речи и глотания, насильственного смеха и плача.
В 2017 году, после клинического исследования, длившегося полгода, FDA одобрило препарат Эдаравон (Радикава). Испытания показали, что он улучшает состояние пациентов. Это лекарство вводят внутривенно.
Периодически проводятся испытания новых потенциальных лекарств. Пациенты, страдающие боковым амиотрофическим склерозом, могут принять в них участие. Помимо препаратов, замедляющих прогрессирование болезни, назначают лечение для борьбы с симптомами, трудотерапию, занятия с логопедом, больные получают помощь психологов.
Как Стивену Хокингу удалось прожить больше 70 лет с болезнью Лу Герига?
В 2012 году Стивену Хокингу исполнилось 70 лет, с тех пор прошло три года. Хокинг — яркий пример того, что когда врачи предрекают скорую кончину, нужно собраться и жить дальше. Таким образом, ему удалось победить свой диагноз почти на полвека, отложив на этот же срок фатальный исход. Об этом человеке и о его знаменитом голосе мы писали много. Недавно вышел фильм про него, а за главную роль Эдди Редмейн получил Оскар.
Знаменитый физик-теоретик посвятил свои идеи о черных дырах и квантовой гравитации широкой публике. Большую часть своего времени на публике он был прикован к инвалидной коляске из-за заболевания — бокового амиотрофического склероза (БАС, ALS), известного также как болезнь Лу Герига. С 1985 года он был вынужден общаться с помощью компьютерной системы — которой он управляет с помощью щеки — и нуждается в постоянной опеке.
И хотя болезнь приковала его к креслу, она его не сломила. 30 лет Хокинг провел на посту ординарного профессора математики в Кембриджском университете. В настоящее время он — директор по исследованиям Центра теоретической космологии.
Как Хокингу удалось прожить так долго, в то время как другие люди умирают вскоре после постановки диагноза? На этот вопрос ответил Лео Маккласки, адъюнкт-профессор неврологии и медицинский директор ALS Center при Университете Пенсильвании.
Что такое БАС и сколько форм этой болезни мы знаем?
Известно, что есть несколько вариантов БАС. Один называется прогрессивной мышечной атрофией, или ПМА. Эта болезнь изолирована в нижних мотонейронах. Но патологически, если вы вскроете пациента, будут признаки повреждения верхних мотонейронов.
Есть также первичный боковой склероз — ПБС — и клинически он выглядит как изолированное расстройство верхних мотонейронов. Но патологически он демонстрирует расстройство нижних мотонейронов также.
Другой классический синдром называется бульбарный БАС, или супрануклеарный прогрессивный паралич, который ослабляет черепные мышцы вроде языковых, лицевых и глотательных мышц. Но он почти всегда распространяется и на мышцы конечностей.
Таковы четыре классических мотонейронных нарушения, которые были описаны в литературе. В течение долгого времени считалось, что эти нарушения ограничены мотонейронами. Но стало ясно, что это не так. В настоящее время хорошо известно, что у 10% пациентов с этим заболеванием развивалась дегенерация другой части мозга вроде других частей лобной доли, не содержащих мотонейроны, или височной доли. Таким образом, у некоторых из таких пациентов может на самом деле развиться фронтально-височная деменция.
Одним из заблуждений о БАС является то, что это всего лишь мотонейронное заболевание, но это не так.
Что показал случай Стивена Хокинга об этом заболевании?
Жизнь этого человека показала, что болезнь Лу Герига — невероятно переменчивое расстройство во многих отношениях. В среднем люди живут два-три года после постановки диагноза. Но это означает, что половина людей живет дольше, а значит, есть люди, которые живут очень и очень долго.
Ожидаемая продолжительность жизни зависит от двух вещей. Во-первых, мотонейроны управляют диафрагмой — дыхательной мышцей. Люди часто умирают от дыхательной недостаточности. Во-вторых, ухудшение работы глотательной мышцы может привести к недостаточности питания и обезвоживанию. Если этих двух вещей нет, потенциально можно жить в течение очень долгого времени, хотя качество этой жизни может быть сомнительным. То, что произошло с Хокингом, просто поражает.
Он прожил так долго, потому что заболел еще молодым и имел несовершеннолетний диабет?
Несовершеннолетний диабет диагностируется в подростковом возрасте, и я не знаком с ним достаточно хорошо, чтобы обсуждать. Но это наверняка диабетическое расстройство, которое прогрессирует очень и очень медленно. В моей клинике есть пациенты, которым поставили такой диагноз еще в подростковом возрасте, и они до сих пор живут до 40, 50 или 60 лет.
Я думаю, меньше нескольких процентов.
Как думаете, продолжительность жизни Хокинга обусловлена в большей мере отличной заботой о нем или же биологией его конкретной формы БАС?
Думаю, и тем и другим. Я не очень хорошо с ним знаком, поэтому не знаю, каким операциям его подвергали. Если ему не делали искусственную вентиляцию легких, дело в биологии — она определяет, как долго прогрессирует нейродегенеративное заболевание и сколько времени отводит на жизнь. При проблемах с глотанием вы можете получить питательную трубку, которая сводит на нет проблемы с питанием и обезвоживанием. Но от биологии многое зависит.
Хокинг, очевидно, обладает довольно активным умом, и его предыдущие заявления показывают, что его настрой довольно позитивный, несмотря на его состояние. Нет ли доказательств того, что образ жизни и психологическое состояние влияют на срок жизни пациентов?
Не думаю, что долголетие зависит от этого.
БАС до сих пор не имеет лечения. Что мы узнали о болезни совсем недавно, что могло бы помочь разработать лучшие способы лечения?
Еще в 2006 году стало понятно, что, как и многие другие нейродегенеративные заболевания, БАС определяется по накоплению аномальных белков в мозге. На 10% БАС генетически обусловлен и зависит от мутации гена. Есть определенные гены, которые приводят к определенным видами БАС. Зная особенности этих генов, мы знали бы механизмы их действия на мозг, а значит потенциально имели бы цель для терапии. Но пока таких терапий нет.
«Он исключительный, — сообщил Найджел Ли, профессор клинической неврологии в Королевском колледже Лондона, в 2002 году. — Я не знаю никого, кто жил бы с ALS так долго. Необычно не только прошедшее время, но и то, что болезнь, похоже, сгорела. Он, кажется, относительно стабилен. Такого рода стабилизация крайне редка».
Впрочем, спустя десять лет, когда Хокингу исполнилось 70 в 2012 году, такая реакция появилась у многих других ученых. Анмар аль-Чалаби из Королевского колледжа Лондона назвал Хокинга «экстраординарным. Я не знаю никого, кто выжил бы в течение такого времени».
Что же делает Хокинга отличным от других? Просто удача? Или трансцендентная природа его интеллекта каким-то образом остановила неминуемую судьбу? Никто не знает наверняка. Даже сам Хокинг, который хорошо разбирается в механике, стоящей за Вселенной, не может объяснить. «Возможно, моя разновидность БАС сложилась из-за плохой абсорбции витаминов», — говорил он.
Сам Хокинг утверждает, что сосредоточенность на работе вкупе с его инвалидностью подарили ему годы, которые не были доступны для других. Любой другой в более физическом поле — скажем, сам Лу Гериг — не мог бы функционировать на столь высоком уровне. «Мне, безусловно, помогло то, что у меня есть работа и что обо мне хорошо заботились, — говорил Хокинг в 2011 году. — Мне повезло работать в области теоретической физики, одной из немногих областей, в которых инвалидность не является серьезным препятствием».
В любом случае Хокинг демонстрирует невероятное: с боковым амиотрофическим склерозом можно и нужно бороться и жить.
Десятеро забытых
Как живется детям с редким синдромом Питта – Хопкинса
На прошлой неделе в Москве прошла Всероссийская конференция «Орфаника», на которой обсуждалась диагностика и лечение редких генетических болезней. Проблемы детей с орфанными заболеваниями почти не видны – их мало, особенно тех, чьи недуги не внесены в официальный список болезней. Но для каждой семьи «редкого» ребенка жизнь – ежедневная битва: на постановку диагноза уходят годы и сотни тысяч рублей, лечения не существует, программы реабилитации – тоже. В России всего десять детей с синдромом Питта – Хопкинса. Одна из них, годовалая Арина Ломова, живет в Твери.
Материнская интуиция
– Ариша с рождения была очень хорошенькая, но моя материнская интуиция вопила: что-то не так! Но интуицию к делу не пришьешь, – рассказывает Аринина мама Екатерина.
Потом мама начала замечать уже явные отклонения: Арина не интересовалась игрушками, не ползала и никогда не смеялась. Врачи списывали все на тяжелые роды.
– К четырем с половиной месяцам синдром у Арины уже налицо: большой клювовидный нос, мясистые уши, один глаз больше другого и нависающее веко, пятна кофейного цвета на правом бедре и ягодице. Но я же не генетик, и я тогда даже не подозревала о существовании синдрома Питта – Хопкинса. Наши тверские врачи, видимо, тоже, – горько говорит Екатерина.
Тверские неврологи прописывали ноотропы и разводили руками. Екатерина вечерами перелопачивала интернет. Там она познакомилась с мамами детей с синдромом Ангельмана – это заболевание отчасти похоже на синдром Питта – Хопкинса. Тогда она заподозрила, что отклонения у дочки – генетическая аномалия.
Но проверить это предположение в Твери было невозможно, поэтому Екатерина с крошечной Ариной поехала в Москву.
«Какая разница, какой синдром?»
В столичном Научно-практическом центре специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого врачи предположили генетическое заболевание, но какое – определить не смогли. И произнесли фразу, которую Екатерина помнит до сих пор: «Да какая вам разница, именем какого мужика называется ваш синдром?»
– Нам даже ни слова не сказали, что генетические анализы можно бесплатно сдать по ОМС в московском Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова. И мы вернулись в Тверь, – продолжает Екатерина. – Я в отчаянии пошла к директору местной клиники, положила ему на стол девятимесячного ребенка, который почти не двигался, и спросила: вы считаете, что это нормальный здоровый ребенок?!
После такого демарша у Арины все-таки взяли хромосомный анализ, который ничего не показал. При синдроме Питта – Хопкинса необходимо секвенирование – более точный тест, который просматривает около 23 тыс. генов человека. Наконец удалось выяснить, что у Арины поломка в 18-й хромосоме.
– Только очень продвинутая и упорная мама могла добиться постановки диагноза за такой короткий срок. Обычно на это уходит несколько лет, – отметила Наталия Белова, генетик-эндокринолог, педиатр московской клиники Глобал Медикал Систем (GMS Clinic), которая уже больше 30 лет лечит детей с редкими болезнями, в том числе и подопечных Русфонда. – Такие сложности связаны с недостаточной квалификацией специалистов в регионах и с отсутствием у них должной настороженности. Если невролог видит у ребенка какие-то проявления, которые не укладываются в обычную картину, он должен предположить генетику. Но часто таким детям просто ставят диагноз ДЦП. Однако родителям очень важно знать, какое именно заболевание у ребенка. Например, чтобы понимать, смогут ли они в дальнейшем иметь здоровых детей. А также для того, чтобы иметь прогноз и знать, как будет развиваться ребенок, чего ожидать, чем ему можно помочь, куда направить усилия. Дети с синдромом Питта – Хопкинса похожи только внешне, а развиваются по‑разному. Это зависит от вариаций мутации в 18-й хромосоме. Поэтому нужны дополнительные анализы. Но в нашей стране генетические исследования стоят очень дорого, если делать их частным образом на собственные средства, не каждая семья может себе такое позволить.
Питт, Хопкинс и «дикий мальчик» Питер
«Дикий Питер».
Гравюра из журнала
The Universal Magazine
for Knowledge and Pleasure
(Лондон). Источник:
wellcomeimages.com
Синдром был впервые описан в 1978 году докторами Питтом и Хопкинсом, которые работали в психиатрической лечебнице Кью и Королевской детской больнице в австралийском Мельбурне. Независимо друг от друга они наблюдали за двумя пациентами с похожими симптомами. Выяснить, что является причиной возникновения синдрома, удалось только в 2007 году. Заболевание вызывает повреждение в 18-й хромосоме, или мутация гена TСF4.
Самым известным человеком с синдромом Питта – Хопкинса стал «дикий мальчик» Питер, которому поставили диагноз почти через 300 лет. Питера нашли в 1725 году в Германии, в лесу неподалеку от Ганновера. Ему тогда было около десяти лет. Мальчик не разговаривал и передвигался на четвереньках. В этот момент в Германии находился король Великобритании Георг I, который заинтересовался диковинным ребенком, забрал его с собой в Лондон и передал на попечение своей невестке принцессе Каролине Бранденбург‑Ансбахской. Когда интерес придворных к Питеру постепенно поугас, мальчику назначили пожизненное содержание от короля и поселили в семье фермера из Хартфордшира.
По описанию доктора Джона Арбетнота, врача и учителя Питера, мальчик был хорошо развит физически, мог произнести только слова «Питер» и «король Георг», но понимал все, что ему говорят, обладал веселым нравом, был добродушным и улыбчивым. Прожил он около 70 лет, возраст его исчисляли лишь примерно, так как точный год его рождения был неизвестен.
Сохранились два прижизненных портрета Питера работы Уильяма Кента. Основываясь на этих данных, в 2011 году профессор Филипп Билс из Института здоровья детей университетского колледжа Лондона предположил, что у Питера был синдром Питта – Хопкинса.
Без лечения и реабилитации
Портрет Питера.
Автор: Уильям Кент
Только после постановки диагноза Екатерина поняла, что значили слова врача «какая вам разница?».
– Ни лечения, ни реабилитации для таких детей в нашей стране не существует, – говорит Екатерина. – Реабилитировать по программе ДЦП? Но у Арины не ДЦП. Работать как с аутистом? Но у дочки нет аутизма. Врачи не знают, что это за синдром, боятся, что возникнут осложнения, например эпилептические приступы, а врачам потом за это отвечать.
Есть сложности и с получением инвалидности. Родителям еще предстоит доказать, что Арина имеет право на инвалидность. А потом каждые три года его подтверждать.
– А то вдруг хромосома сама собой починится и Арина станет здоровой! – невесело шутит мама.
На сегодняшний день Арина может стоять и ползать на четвереньках, она не откликается на свое имя, не понимает слов «мама» и «папа» и почти не отличает родителей от посторонних людей, у нее нет указательного жеста, характерного для младенцев. Если ей плохо или что-то нужно, Арина просто кричит. Иногда и мама ее не понимает, тогда Арина сердится, кусает себя, царапает, вырывает волосы на голове – очень переживает, что не может дать понять окружающим, чего она хочет.
Девочке необходимы логопед-дефектолог, нейропсихолог, ABA-терапевт. В США, Великобритании, Бразилии, Испании существуют центры раннего вмешательства для детей с синдромом Питта – Хопкинса. Люди с синдромом достигают уровня развития семилетнего ребенка: понимают обращенную речь, ходят, одеваются, сами едят, живут полноценной жизнью.
– А у нас ничего этого нет. И нас для государства просто нет, – резюмирует Екатерина. – Но мы же есть! Нас десять человек.
Клинико-генетическая характеристика пациентов с синдромом Питта–Хопкинса
Полный текст
Аннотация
Введение. Синдром Питта–Хопкинса (СПХ) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся грубой задержкой моторного развития, умственной отсталостью, аутистическими чертами, эпизодами гипервентиляции с последующим апноэ, эпилепсией и фенотипическими особенностями. Причинами СПХ является микроделеция длинного плеча 18 хромосомы или точковая мутация гена TCF4. Спектр мутаций представлен в 40% случаев точковыми мутациями, в 30% — мелкими делециями/инсерциями, в 30% —крупными делециями. В настоящее время в мире описано более 500 случаев СПХ.
Материалы и методы. В исследование были включены 4 мальчика и 5 девочек с СПХ в возрасте от 1 года 8 месяцев до 12 лет. Диагноз был подтвержден с помощью хромосомного микроматричного анализа или секвенирования нового поколения.
Результаты. У 5 пациентов выявлены микроделеции длинного плеча 18 хромосомы. Размер выявленных микроделеций варьировал от 307 Kb до 11.62 Mb. Точковые мутации обнаружены у 4 детей: 2 пациентов имели мутацию в сайте сплайсинга, 1 — миссенс- и 1 — нонсенс-мутацию. Клиническая картина была проанализирована у всех детей: отмечались грубая задержка моторного и психоречевого развития, мышечная гипотония и специфические стигмы дизэмбриогенеза.
Заключение. При сравнительном анализе клинической картины у больных с СПХ, обусловленной микроделецией длинного плеча 18-й хромосомы и точковой мутацией гена TCF4, значимых различий не выявлено. Основными клиническими критериями, позволяющими заподозрить СПХ, являются грубая задержка развития, специфические особенности фенотипа, нарушения поведения и эпизоды гипервентиляции с последующим апноэ.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Синдром Питта–Хопкинса (СПХ) (OMIM 610954) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся грубой задержкой моторного развития, умственной отсталостью, аутистическими чертами, эпизодами гипервентиляции с последующим апноэ, эпилепсией и фенотипическими особенностями [1–3]. Тип наследования аутосомно-доминантный. СПХ обусловлен гаплонедостаточностью транскрипционного фактора 4, т.е. потерей функции 1 из 2 клеточных копий гена TCF4 [2–4].
СПХ впервые описали в 1978 г. педиатр Дэвид Питт и детский невролог Ян Хопкинс в Королевском детском госпитале в Мельбурне. Они сообщили о 2 неродственных детях с тяжелой умственной отсталостью, эпизодами гипервентиляции с последующим апноэ и цианозом при просыпании, а также схожими фенотипическими особенностями [5].
В 2007 г. с помощью методов молекулярного кариотипирования было установлено, что причиной СПХ является микроделеция длинного плеча 18 хромосомы (18q21.2). Позже точковые мутации гена TCF4 также были описаны как этиологическая причина этого заболевания [3]. По данным литературы, спектр мутаций представлен в 40% случаев точковыми мутациями, в 30% — мелкими делециями/инсерциями и в 30% — крупными делециями [15]. Описано более 500 случаев СПХ [6]. Точная частота СПХ неизвестна, но предполагаемая популяционная частота, на основании проведенного хромосомного микроматричного анализа, составляет 1 : 34 000–1 : 41 000 [7].
Белок TCF4 является транскрипционным фактором, функция которого заключается в регуляции генной экспрессии. Многие из подобных регуляторных белков, принадлежащих к суперсемейству димеризующихся факторов транскрипции, имеют базовый структурный мотив спираль–петля–спираль (bHLH). Этот мотив способен взаимодействовать с ДНК и входит в состав многих белков регулирующих экспрессию генов. Показано, что у эмбриона TCF4 экспрессируется в мозге, сетчатке и внутренних органах, а у взрослых — в мозге, лимфоцитах, фибробластах, кишечнике, мышцах и мезенхимальных сплетениях [1, 3, 4, 8, 9].
Для больных с СПХ характерны грубая задержка моторного и психического развития, часто заметные уже на 1-м году жизни. Большинство пациентов с СПХ не могут самостоятельно ходить и не разговаривают. Для всех больных характерна мышечная гипотония, у многих встречается микроцефалия. Почти 40% пациентов имеют судороги, которые представлены генерализованными тонико-клоническими, aтоническими или фокальными приступами. Не существует специфических паттернов ЭЭГ, ассоциированных с этим синдромом, и противоэпилептических препаратов, более эффективных при СПХ по сравнению с другими заболеваниями. Около половины пациентов имеет пароксизмальные нарушения дыхания с гипервентиляцией с/без последующего апноэ, возникающих в возрасте 3–7 лет. Эти эпизоды описываются как быстрое тяжелое дыхание со следующим за ним остановкой, продолжающейся вплоть до выраженного цианоза и даже потери сознания [2, 10].
Другими проявлениями СПХ являются миопия, которая отмечается более чем у половины больных, и косоглазие. Характерным симптомом являются запоры, выявляемые у 40–65% пациентов, нередко начинающиеся с младенчества и часто очень тяжелые. Описаны случаи болезни Гиршпрунга и незавершенный поворот кишечника [2, 6, 10].
У больных с СПХ грубые черты лица с выступающей нижней частью, крючковатый нос, диспластичные ушные раковины, верхняя губа в виде «лука купидона» [2, 6, 10, 11]. Для больных с СПХ не характерны грубые пороки центральной нервной системы, описаны дисплазия мозолистого тела, уменьшение гиппокампа, гиперинтенсивность белого вещества височных долей, задержка миелинизации, гипоплазия червя мозжечка, атрофия мозжечка, вентрикуломегалия [6, 10].
Кроме СПХ описаны два заболевания со схожей клинической картиной и аутосомно-рецессивным типом наследования, которые называются Питт–Хопкинс-подобные синдромы, тип 1 и тип 2. Они обусловлены мутациями в генах CNTNAP2 (OMIM 610042) и NRXN1 (OMIM 614325). Эти заболевания, как и СПХ, характеризуются грубой задержкой развития, умственной отсталостью, судорогами, фенотипическими особенностями, но, как правило, больные имеют менее выраженную задержку в моторном развитии [12, 13].
Материал и методы
Мы проанализировали клиническую картину у 4 мальчиков и 5 девочек с СПХ. Возраст детей, включенных в исследование, варьировал от 1 года 8 мес до 12 лет, в среднем составляя 7 лет. Все пациенты были обследованы с помощью молекулярно-генетических методов. У 5 пациентов СПХ был диагностирован с помощью метода сравнительной геномной гибридизации, у 4 пациентов — методом высокопроизводительного секвенирования. Каждому пациенту был присвоен порядковый номер при проведении генетического исследования, под которым в дальнейшем он был включен в анализ клинических данных.
Результаты
Пациенты были направлены на медико-генетическую консультацию со следующими диагнозами: перинатальное поражение центральной нервной системы; задержка психомоторного развития; задержка/нарушение психоречевого развития (в том числе синдромального генеза); микроцефалия; множественные врожденные аномалии; детский церебральный паралич, гипотонически-астатическая и спастическая формы; синдром Ретта; синдром Ди Джорджи. Возраст пациентов на момент постановки диагноза варьировал от 2,5 мес до 9 лет и в среднем составил 3 года 1 мес.
При проведении микроматричного хромосомного анализа у 5 пациентов были выявлены микроделеции длинного плеча 18 хромосомы (табл. 1). Размер выявленных микроделеций варьировал от 307 кб до 11,62 Мб, составляя в среднем 5,226 Мб. Причем у одного ребенка делеция захватывала только начало гена TCF4, а у 4 детей весь ген TCF4 попал в зону делеции. Точковые мутации обнаружены у 4 детей с помощью панели «Умственная отсталость и расстройства аутистического спектра», клинического или полноэкзомного секвенирования: 2 пациентов имели мутацию в сайте сплайсинга, 1 миссенс- и 1 нонсенс-мутацию.
Таблица 1. Результаты молекулярно-генетического исследования у пациентов с СПХ
Table 1. The results of molecular genetic studies in patients with PHS