нейровоспаление симптомы что такое
Нейровоспаление
Нейровоспаление – это воспаление нервной ткани, которое может быть вызвано в ответ на различные сигналы, включая инфекции, черепно-мозговую травму, токсичные метаболиты или аутоиммунные заболевания. 1) В центральной нервной системе, в том числе в головном и спинном мозге, существует микроглия – резидентные врожденные иммунные клетки, которые активируются в ответ на эти сигналы. ЦНС обычно является иммунологически привилегированным участком, поскольку периферические иммунные клетки, как правило, блокируются гематоэнцефалическим барьером (ГЭМ), специализированной структурой, состоящей из астроцитов и эндотелиальных клеток. Однако, циркулирующие периферийные иммунные клетки могут преодолеть скомпрометированный ГЭБ и столкнуться с нейронами и глиальными клетками, экспрессирующими молекулы главного комплекса гистосовместимости, закрепляя иммунный ответ. Несмотря на то, что ответ осуществляется с целью защиты центральной нервной системы от инфекционного агента, эффект может оказаться токсичным и спровоцировать широкое распространение воспаления, а также дополнительную миграцию лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер.
Причины
Нейровоспаление – это хроническое (не острое) воспаление центральной нервной системы. 2) Острое воспаление обычно вызывается повреждением центральной нервной системы и характеризуется наличием воспалительных молекул, активацией эндотелиальных клеток, отложением тромбоцитов и отёком тканей. Хроническое воспаление представляет собой устойчивую активацию глиальных клеток и поступление других иммунных клеток в головной мозг. Это хроническое воспаление обычно ассоциируется с нейродегенеративными заболеваниями. Общие причины хронического нейровоспаления включают в себя:
Иммунный ответ центральной нервной системы
Глиальные клетки
Микроглия – это врожденные иммунные клетки центральной нервной системы. Микроглия активно исследует свое окружение и значительно изменяет свою клеточную морфологию в ответ на нервную травму. 3) Острое воспаление в головном мозге, как правило, характеризуется быстрой активацией микроглии. Во время этого периода, не наблюдается никакого периферийного иммунного ответа. Со временем, однако, хроническое воспаление приводит к деградации тканей и гематоэнцефалического барьера. В это время, микроглия генерирует активные формы кислорода и высвобождает сигналы для набора периферических иммунных клеток для воспалительной реакции. Астроциты – это глиальные клетки, которые являются наиболее распространенными клетками в головном мозге. Они участвуют в обслуживании и поддержке нейронов и составляют значительную часть гематоэнцефалического барьера. После инсульта головного мозга, например, при черепно-мозговой травме, астроциты могут активироваться в ответ на сигналы, выпускаемыми поврежденными нейронами или активированой микроглией. После активации, астроциты могут высвобождать различные факторы роста и проходить морфологические трансформации. Например, после травмы, астроциты формируют глиальный рубец, состоящий из протеогликанового матрикса, что затрудняет регенерацию аксонов.
Цитокины
Цитокины представляют собой класс белков, которые регулируют воспаление, клеточную сигнализацию, а также различные клеточные процессы, такие как рост и выживаемость. 4) Хемокины являются подмножеством цитокинов, которые регулируют клеточную миграцию, например, привлечение иммунных клеток на место инфекции или травмы. Различные типы клеток в головном мозге могут производить цитокины и хемокины, такие как микроглия, астроциты, клетки эндотелия и другие глиальные клетки. Физиологически, хемокины и цитокины функционируют в качестве нейромодуляторов, которые регулируют процессы воспаления и развития. В здоровом мозге, клетки секретируют цитокины, производя местную воспалительную среду для набора микроглии и очищения от инфекции или травмы. Тем не менее, при нейровоспалении, клетки могут осуществлять пролонгированное высвобождение цитокинов и хемокинов, что может поставить под угрозу гематоэнцефалический барьер. Периферийные иммунные клетки призываются на участки повреждения посредством этих цитокинов и могут мигрировать через скомпрометированный гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Общие цитокины, производимые в ответ на повреждение мозга, включают в себя интерлейкин-6 (IL-6), производимый при астроглиозе и интерлейкин-1 бета (IL-1) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), который может индуцировать цитотоксичность нейронов. Хотя провоспалительные цитокины могут привести к гибели клеток и вторичному повреждению тканей, они необходимы для восстановления поврежденной ткани. Например, TNF-α вызывает нейротоксичность на ранних стадиях нейровоспаления, но способствует росту ткани на более поздних стадиях воспаления.
Периферийный иммунный ответ
Гематоэнцефалический барьер – это структура, состоящая из эндотелиальных клеток и астроцитов, которая образует барьер между мозгом и циркулирующей кровью. Физиологически, он осуществляет защиту мозга от потенциально токсичных молекул и клеток в крови. Астроциты формируют плотные соединения и, следовательно, могут регулировать прохождение веществ через гематоэнцефалический барьер и вхождение в тканевую жидкость. После травмы и длительного высвобождения воспалительных факторов, таких как хемокины, гематоэнцефалический барьер головного мозга может быть нарушен, став проницаемым для циркулирующих компонентов крови и периферических иммунных клеток. Клетки, участвующие во врожденном и адаптивном иммунном ответах, такие как макрофаги, Т-клетки и В-клетки, могут затем проникнуть в мозг. Это усиливает воспалительную среду мозга и способствует процессам хронической нейродегенерации и нейровоспаления.
Травматическое повреждение мозга
Черепно-мозговая травма – это травма головного мозга, вызванная значительным ударом по голове. После ЧМТ запускаются репаративные и дегенеративные механизмы, которые приводят к возникновению воспалительной среды. В течение нескольких минут после травмы высвобождаются про-воспалительные цитокины. Провоспалительный цитокин ИЛ-1β является одним из таких цитокинов, который усугубляет повреждение ткани, вызванное ЧМТ. ЧМТ может причинить значительный ущерб жизненно важным компонентам в мозгу, включая гематоэнцефалический барьер. ИЛ-1β вызывает фрагментацию ДНК и апоптоз, а вместе с TNF-альфа может привести к повреждению гематоэнцефалического барьера и инфильтрации лейкоцитов.
Старение
Старение часто связано с когнитивными нарушениями и увеличением риска нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В стареющем мозге, при отсутствии очевидных заболеваний, наблюдается хронически повышенный уровень провоспалительных цитокинов и снижение уровня противовоспалительных цитокинов. Гомеостатический дисбаланс между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами в процессе старения является одним из факторов, повышающих риск развития нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, с возрастом в мозгу увеличивается количество активированной микроглии, благодаря чему увеличивается экспрессия главного комплекса гистосовместимости II (МНС II), ионизированного кальций связывающего адаптера-1 (Iba1), CD86, антигена макрофагов ED1, CD4 и общего лейкоцитарного антигена. 5) Активированная микроглия уменьшает способность нейронов проходить долгосрочное потенцирование (LTP) в гиппокампе, тем самым уменьшая способность формировать воспоминания.
Нейродегенеративные заболевания
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера исторически характеризуется двумя основными признаками: нейрофибриллярными клубками и амилоидными-бета бляшками. 6) Нейрофибриллярные клубки являются нерастворимыми агрегатами тау-белков, а бета-амилоидные бляшки являются внеклеточными отложениями бета-амилоидных белков. В настоящее время считается, что патология болезни Альцгеймера выходит за рамки этих двух типичных признаков, что позволяет предположить, что значительная часть нейродегенерации при болезни Альцгеймера связана с нейровоспалением. Активированная микроглия в изобилии наблюдается в мозге пациентов с БА после смерти. Считается, что в присутствии воспалительных цитокинов активированная микроглия не может фагоцитировать бета-амилоид, что может способствовать накоплению бляшек. Кроме того, при болезни Альцгеймера активируется воспалительный цитокин IL-1β, что связано со снижением синаптофизина и последующей синаптической потерей. Еще одним свидетельством того, что воспаление связано с прогрессированием заболевания при болезни Альцгеймера, является то, что лица, которые регулярно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), имеют меньший риск развития болезни Альцгеймера позже в жизни.
Болезнь Паркинсона
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз является очень распространенным нейрогенным заболеванием. Он характеризуется демиелинизацией и нейродегенерацией, которые способствуют общим симптомам когнитивного дефицита, слабости конечностей и усталости. 8) При рассеянном склерозе, воспалительные цитокины нарушают гематоэнцефалический барьер и позволяют периферическим иммунным клеткам мигрировать в центральную нервную систему. При проникновении в ЦНС, В-клетки и плазматические клетки продуцируют антитела против миелина на нейронах, расщепляя миелин и замедляя проводимость в нейронах. Кроме того, Т-клетки могут проникать через гематоэнцефалический барьер, активируясь местными антигенпрезентирующими клетками, и атаковать миелиновую оболочку. Это также влияет на расщепление миелина и замедление проводимости. Как и при других нейродегенеративных заболеваниях, активированная микроглия производит цитокины, которые способствуют широкому распространению воспаления. Было показано, что ингибирование микроглии снижает выраженность склероза.
Роль нейровоспаления в качестве терапевтической мишени
Медикаментозное лечение
Поскольку нейровоспаление связано с различными нейродегенеративными заболеваниями, ученые хотят определить, обратит ли снижение воспаления нейродегенерацию. Ингибирование воспалительных цитокинов, таких как IL-1, снижает потерю нейронов при нейродегенеративных заболеваниях. Современные способы лечения рассеянного склероза включают интерферон-B, глатирамер ацетат и митоксантрон, которые функционируют за счет уменьшения или ингибирования активации Т-клеток, но имеют побочный эффект в виде системного иммунитета. 9) При болезни Альцгеймера, использование нестероидных противовоспалительных препаратов снижает риск развития болезни. Современные методы лечения болезни Альцгеймера включают НПВС и глюкокортикоиды. НПВП блокируют преобразование простагландина Н2 в другие простагландины (ПГ) и тромбоксан (ТХ). Простагландины и тромбоксан действуют как медиаторы воспаления и повышают проницаемость капилляров.
Упражнения
Физические упражнение являются перспективным механизмом профилактики и лечения различных заболеваний, характеризующихся нейровоспаление. Аэробные упражнения широко используются для уменьшения воспаления на периферии. Доказано, что упражнения снижают пролиферацию микроглии в головном мозге, снижают экспрессию гиппокампом генов, связанных с иммунитетом, и снижают экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа.
Маркеры нейровоспаления NSE – нейронспецифическая энолаза и белок S-100
И мы часто получаем вопросы от родителей: «Почему повышены онкомаркеры у ребенка?», «Как расшифровывать NSE – нейронспецифическую энолазу и белок S-100 в анализах у ребенка или у взрослого?».
В процессе нашей клинической работы мы часто используем лабораторные исследования, в частности оцениваем маркеры нейровоспаления и нейродегенерации.
Так как большинство этих маркеров в литературе рассматриваются как показатель онкологических заболеваний, мы решили уделить время в наших статьях другим аспектам, в том числе – их ценность в диагностике неврологических, иммунологических и психических расстройств. И начнём с самого часто используемого – с NSE.
NSE – нейронспецифическая энолаза – одна из структурных разновидностей фермента энолазы, который требуется для гликолиза, одного из важнейших энергетических процессов в клетке – расщепления глюкозы. Именно поэтому энолаза присутствует во всех клетках организма, а ее виды (изоформы) тканеспецифичны.
Нейронспецифическая энолаза, NSE, – это изоформа, характерная для нейронов и содержащаяся в их цитоплазме. Кроме цитоплазмы нейронов, NSE также встречается в клетках нейроэндокринного происхождения (клетки вещества надпочечников, парафолликулярные клетки щитовидной железы и др).
На заре исследования и изучения NSE было обнаружено, что в опухолевых клетках происходит усиленный синтез этого фермента, что обеспечивает высокую скорость метаболизма, активное разрастание опухоли и ее распространение в окружающие ткани.
Так NSE стал использоваться в качестве маркера онкологических заболеваний.
В дальнейшем, с развитием лабораторных возможностей, стало возможно оценивать самые тонкие изменения. Стало известно, что уровень NSE в крови указывает не только на опухолевые процессы и травмы (с высокими значениями), но и тонкие нейродегенеративные, гипоксические, метаболические и другие изменения головного мозга. Так как целый ряд неврологических заболеваний связан с нарушением гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) и воспалением в центральной нервной системе, маркёры нейровоспалительной реакции позволяют нам в клинической практике этоконкретизировать диагноз и подбирать эффективное лечение. Так, NSE в качестве маркера повреждения мозга при эпилепсии повышает точность диагностики и прогнозирования исхода эпилепсии различной этиологии, а в работе с расстройством аутистического спектра – повысить точность диагностики и подобрать лечение.
Нейронспецифическая энолаза используется в нашей практике как тонкий маркёр нейровоспаления и нейродегенерации. Чаще всего, встречаясь с неврологической, аутоиммунной, психической и другой патологией, мы обращаем внимание на высокую вирусную и бактериальную нагрузку, наличие хронических очагов воспаления в организме.
В этом случае нам важно понимать, неврологическая и психическая симптоматика появилась вследствие реакции интактной нервной ткани (без повреждения) или же это прямое следствие повреждения нервной ткани.
Например, ребенок с грубыми нарушениями сна может иметь выраженный болевой синдром, которого достаточно для появления проблемы.
А может иметь нейровоспалительный ответ, то есть с вовлечением в патологический процесс непосредственно нервной ткани.
А может – это вообще психологическая проблема, требующая психотерапии.
Выглядят эти три гипотетических ребёнка почти идентично – они уставшие, капризные, тревожные, с проблемами поведения, задержкой становления навыков. Но тактика их ведения кардинально разная!
В первом случае реакция психики на боль нормальна, наша задача убрать болевой синдром и все встанет на свои места.
Во втором – нам не обойтись без таргетного воздействия на нейровоспалительный вопрос, без поддержки иммунолога (в ряде случаев – инфекциониста, гастроэнтеролога, невролога, хирурга и др) просто не обойтись.
В третьем – психотерапевта достаточно.
Стоит ли говорить, что «по протоколу» диагностики этой нет и бедолага просто получит корректор поведения и останется со своими проблемами ещё и в прибитом состоянии.
Диагностический процесс – это центральная точка работы с пациентом.
И вот, маркёры нейровоспаления нам в помощь.
Как правильно подготовиться к исследованию NSE?
Исключить из рациона жирную пищу за сутки до исследования.
Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Исключить физическое и эмоциональное
перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
Не курить в течение 30 минут до исследования.
Белки S-100 – это целое семейство небольших кальций-связывающих белков, в настоящий момент известно более 25 различных белков этого семейства.
Белки эти – естественные и нужные в организме человека, они выполняют целый ряд различных функций:
Участвуют в процессе и контроле роста и дифференцировки клеток (стимулируют рост, пролиферацию и миграцию клеток).
Ингибируют (тормозят) в физиологических условиях апоптоз и активирует астроциты при повреждении головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях.
Регулируют процесс транскрипции, фосфорилирования белков, секреции, сокращения мышечных волокон.
Защищают клетки от повреждения кислородными радикалами.
Участвуют в построении клеточных мембран и Цитоскелета.
Имеют важное значение для противоопухолевого контроля.
То есть, s-100 сами по себе – белки нужные и важные, они работают как нейротрофический фактор, способствуя выживанию клеток головного мозга в стрессовых условиях и противодействуя эффектам нейротоксинов.
Оценивая их концентрацию в крови, мы можем анализировать состояние человека, так как при патологических процессах концентрация белков S-100 в крови изменяется.
В первых исследованиях белки эти использовались для диагностики онкологических заболеваний, как и NSE, сейчас все больше внимания уделяется этому параметру в неврологии, иммунологии и психиатрии.
Связано это с тем, что белок S100 имеет глиальное происхождение. Белок S-100 содержится преимущественно в астроцитах — до 85–90 % от общего содержания в нервной ткани. В олигодендроцитах его содержание невелико.
В нейронах обнаружено не более 10–15 % от общего количества белка S-100. Установлена его преимущественно внутриклеточная локализация. Так как эти мозгоспецифичные белки содержатся внутри клеток, их высокая концентрация в крови прямо указывает на воспалительный процесс или повреждение тканей головного мозга (при нейроинфекциях, нарушении целостности и функциональности гематоэнцефалического барьера, при черепно-мозговой травме, субарахноидальных кровоизлияниях, инсультах, эпилепсии и других).